＜※以下、ネタバレ有＞
原作は漫画家・よしながふみ氏の同名人気作。3代将軍・徳川家光の時代から幕末・大政奉還に至るまで、男女が逆転した江戸パラレルワールドを紡ぎ、センセーションを巻き起こした。
過去計3度、ドラマ化＆映画化されたが、今回は幕末・大政奉還まで初めて映像化。2025年の大河ドラマ「べらぼう〜蔦重栄華乃夢噺〜」も手掛ける森下佳子氏が、今年1〜3月の「Season1」（全10話）に続いて脚本を担当。8代・吉宗の遺志を継ぐ若き蘭方医たちが謎の疫病「赤面疱瘡（あかづらほうそう）」撲滅の道を切り拓く姿、開国・攘夷・大政奉還・江戸城無血開城という激動の時代を描いた。大筋は原作通りのストーリー展開だが、ドラマは「医療編」「幕末編」と銘打った。
最終回は、国の行く末のため、自らの身も省みず心血を注いだ14代将軍・徳川家茂（志田彩良）が志半ばで天に召される。己の信念で私利私欲に動く徳川慶喜（大東駿介）の振る舞いが新たな争いの火種を生んでしまう。家茂の身を案じ“秘策”により家茂を江戸に戻そうとしていた和宮（岸井ゆきの）の願いは届かず。暗い空気が流れる。一方、瀧山（古川雄大）や天璋院（福士蒼汰）は時代の移り変わりとともに、かつてないほどの変化を強いられる。代々受け継がれてきた大奥はやがて…という展開。
大政奉還、そして江戸城無血開城。
大奥最後の宴、そして大掃除。天璋院は「没日録」を読了。瀧山は「今日より、大奥はここで過ごしたる各人の心を棲家とす」と締めくくった。2人は「流水紋」を前に「この上ない喜びも、出口の見えぬ悲しみも」と大奥で過ごした日々を振り返った。
瀧山は涙を堪えられないと、天璋院を見送らない。「御鈴廊下」で1人、目を閉じた。天璋院の懐中時計は12時18分を示し、動かない。異変を察知し、御鈴廊下に急いだものの、瀧山は自害を図り、倒れていた。
明治4年（1871年）、天璋院と瀧山は船上の人。サンフランシスコへ向かう途中だった。
3年前、まだ息のあった瀧山は江戸・薩摩上屋敷に運ばれた。蘭方医・黒木源一郎（宮野真守）は「10日もすれば、立って歩けるようになりますかと。これのおかげで。懐のこれに、刀の切先が当たり、それがゆえに命取りにならずに済んだのかと」。それは、懐妊しながらも天に召された13代将軍・徳川家定（愛希れいか）の形見だった。
第19話（11月21日）、天璋院が「離れていても、上様と同じ時を刻みたく」と家定に贈った対の懐中時計。自暴自棄になった天璋院が放り投げたものの、瀧山が「いったんお預かりしておきましょう」と拾い、肌身離さず。家定に救われた瀧山は「大奥が、哀れに思えたのです。1人ぐらいは大奥に殉ずる者が、共に世を去る者があってもよいのではないかと」と吐露した。
船上。瀧山のハットが風に飛ばされる。拾ったのは、留学先の米国に向かう6歳の津田梅子。「父はそういう（国を動かす）殿方の、よい妻になるためだって」。天璋院は「いいえ、大きなことをなさるのは、きっとあなたご自身かと。きっとそうなります。（女なのに？）梅様、これは誰にも内緒なのですが、あなたにはだけはこっそり教えて差し上げましょう。私は将軍の御台所であった男なのです。この国はかつて、代々、女子（おなご）が将軍の座に就いておったのですよ」――。
最終回は、ほぼ原作通りの展開。「Season1」最終回（第10話、3月14日）に登場した「現代の渋谷」のようなサプライズこそなかったものの、“大奥の秘密”が来年発行の新5000円札にデザインされる、女子教育の先駆者・津田梅子に明かされた。
NHKが長年培った時代劇のノウハウを注入し、各キャストが渾身の演技。2クールにわたり、反響を呼び続けた傑作がフィナーレを迎えた。
