＜※以下、ネタバレ有＞
原作は漫画家・よしながふみ氏の同名人気作。3代将軍・徳川家光の時代から幕末・大政奉還に至るまで、男女が逆転した江戸パラレルワールドを紡ぎ、センセーションを巻き起こした。
過去計3度、ドラマ化＆映画化されたが、今回は幕末・大政奉還まで初めて映像化。2025年の大河ドラマ「べらぼう〜蔦重栄華乃夢噺〜」も手掛ける森下佳子氏が、今年1〜3月の「Season1」（全10話）に続いて脚本を担当。8代・吉宗の遺志を継ぐ若き蘭方医たちが謎の疫病「赤面疱瘡（あかづらほうそう）」撲滅の道を切り拓く姿、開国・攘夷・大政奉還・江戸城無血開城という激動の時代を描く。大筋は原作通りのストーリー展開だが、ドラマは「医療編」「幕末編」と銘打つ。
第14話は、3代・家光以来の男将軍として就任した11代・徳川家斉（中村蒼）。実権は母・徳川（一橋）治済（仲間由紀恵）に握られ、政治への関与は許されなかった。しかし、過去に人痘接種の開発に尽力した者たちを秘密裏に探し始める。一方、家斉の正室（御台所）・茂姫（蓮佛美沙子）は大奥で上手に渡り歩くが、子どもたちが立て続けに不審死し…という展開。
治済は松平定信（安達祐実）に自分を「大御所」（将軍の隠居後の尊称）にしてほしいと無理難題。諌めた定信は老中職を解かれた。定信は家斉に「このままではいつか、この国も上様も、あの方に滅ぼされまするぞ」と忠告した。
治済は「（定信は）もう徳川には要らぬ人物かもしれぬのう」と武女（佐藤江梨子）に笑顔で“命令”。武女は「尼寺へこもり、一生、口をつぐんでおります。どうか、どうかもう殺生だけは」と懇願した。
平賀源内（鈴木杏）が梅毒持ちの男に襲われたのも、10代将軍・徳川家治（高田夏帆）がヒ素中毒になったのも、実行犯は武女。治済はその手腕を高く買っていたが「だが！そこまで辞めたいというなら、致し方あるまい」。次の場面、治済は息子に武女の病没を伝えた。
家斉が人痘について調べようと「没日録」を開くと、当該箇所には墨。息子からの人痘接種再開の提案に、治済は激怒した。
「男が…男が政を語るのではないわ！国中の男に人痘だと？一体、どれだけの手間と金がかかると思うておるのじゃ。そなたが将軍の座に就けたのも、そなたが徳川の男で唯一、人痘接種を受け、生き延びることができたから。皆が人痘を受けては元も子もなかろう！」
子だくさんの家斉だったが、正室・茂姫と側室・お志賀の方（佐津川愛美）が懐妊。祭りの席。側室・お宇多の方（野村麻純）との間の息子・敬之助を、治済は前年に亡くなった竹千代と間違えてしまう。茂姫の指摘に「子はよう死ぬものでもあるし、あまり大げさに騒がぬことじゃ」と立ち去った。
そして、敬之助が食あたりのため、続いて茂姫から贈られたというチマキを平らげたお志賀の娘・総姫、さらにはお志賀から贈られたカステラを食べた茂姫の息子・敦之助が急逝。しかし、お志賀は一度もカステラを贈っていない。治済の仕業と悟った茂姫は慟哭。家斉に「打ち首にして…。あいつはあなたの子を間引いてるのよ、将軍の子を」「あなた上様なんだから、できるでしょ、それぐらい！殺してよ」――。
家斉は白河藩邸に定信を訪ね「治済に滅ぼされる」の“真意”を問う。何故、治済は自ら将軍にならなかったのか。
定信は、治済には「志というものがないのだ」と断言。家斉は「（家治ら）邪魔者を消すその行いは、おぞましいが、まだ意味は分かる。でも、まだ幼い孫を殺すことには、何の意味もなかろう」。定信は「世には、人が悶え苦しむ様を、愉しむ趣味の者もおるというぞ」――。
家斉の脳裏には、幼少期に頭に怪我を負った際、治済から叱責される養育係の武女がよみがえる。「飲め」。一気に茶を口にした武女は、血を吐きながら謝った。
幾多の位牌を前に、治済は天国の母に語り掛ける。「これが天下ってやつみたい。思ったより退屈」――。
真実を知った家斉は、黒木良順（玉置玲央）を訪ね「どうかもう一度、赤面を治してもらえぬだろうか」「私は世を変えたいのだ」と頭を下げた。
治済の「毒カステラ」は、原作エピソードの通り。原作ファンから“最大の悪役”“怪物”“サイコパス”などと呼ばれる所以。SNS上には「由紀恵の見た事ない顔…聞いた事ない声色…最高」「仲間由紀恵さんの迫力で画面割れそうなくらい怖いです」「声の落差がえぐい！仲間由紀恵さん最高に怖い」「治済さんこわいけど、由紀恵さんのこういう演技を見るの初めてだから嬉しい」「普通にホラー映画より全然怖いんですけど」「仲間ちゃん、よくこんな役を引受けたなw逆に愉しいのかも？」「ああ、このウットリした楽しそうな顔。仲間由紀恵こそ恐ろしい女優よ」「仲間由紀恵が怖すぎてトラウマになりそう」などの声が相次いだ。
視聴者を恐怖のどん底に陥れる仲間の衝撃的な怪演だった。
