＜※以下、ネタバレ有＞
原作は漫画家・よしながふみ氏の同名人気作。3代将軍・徳川家光の時代から幕末・大政奉還に至るまで、男女が逆転した江戸パラレルワールドを紡ぎ、センセーションを巻き起こした。
過去計3度、ドラマ化＆映画化されたが、今回は幕末・大政奉還まで初めて映像化。2025年の大河ドラマ「べらぼう〜蔦重栄華乃夢噺〜」も手掛ける森下佳子氏が、今年1〜3月の「Season1」（全10話）に続いて脚本を担当。8代・吉宗の遺志を継ぐ若き蘭方医たちが謎の疫病「赤面疱瘡（あかづらほうそう）」撲滅の道を切り拓く姿、開国・攘夷・大政奉還・江戸城無血開城という激動の時代を描く。大筋は原作通りのストーリー展開だが、ドラマは「医療編」「幕末編」と銘打つ。
最終回は、国の行く末のため、自らの身も省みず心血を注いだ14代将軍・徳川家茂（志田彩良）が志半ばで天に召される。己の信念で私利私欲に動く徳川慶喜（大東駿介）の振る舞いが新たな争いの火種を生んでしまう。家茂の身を案じ“秘策（自身が懐妊）”により家茂を江戸に戻そうとしていた和宮（岸井ゆきの）の願いは届かず。暗い空気が流れる。一方、瀧山（古川雄大）や天璋院（福士蒼汰）は時代の移り変わりとともに、かつてないほどの変化を強いられる。代々受け継がれてきた大奥はやがて…という展開。
第20話（12月5日）、第2次長州征伐。和宮は体調不良（脚気）の家茂を心配し「行かんといて！お願い、頼むし、ここにいてて」と懇願。しかし、出立した家茂は京・御所で倒れ、大坂城へ。勝海舟（味方良介）に「徳川の持っておる体制を、朝廷にお返しすることはできぬか？」と提案。停戦、そして徳川と国の行く末を託した。
家茂に同行した能登（志摩）（中村アン）が最期を報告。いったんは「眠るようにお静かに…」と繕ったが「上様は、最期までお苦しみでいらっしゃいました。息も絶え絶えで、胸をかきむしり、それでも、死にたくないと…」。和宮は土産の着物をまとい、慟哭した。
SNS上には「これは泣く」「切なすぎる」「号泣。幸せな夫婦としてずっと暮らしててほしかった」「能登は正直なええ人や…泣」「家茂『宮様に逢いたい。大奥に帰りたい…』。この言葉のために『大奥』という題名があったのですね」などの声が続出。視聴者の涙を誘った。
次回予告には、西郷隆盛（原田泰造）の姿も。2クールにわたって大反響を呼んできた物語も、いよいよフィナーレを迎える。
